近日，南方科技大学刘心元教授团队联合浙江大学洪鑫教授团队在自由基不对称催化领域取得新进展。课题组开发了一系列大位阻阴离子 N,N,P-配体，用于铜催化未活化外消旋仲烷基碘与亚砜亚胺的不对称胺化反应。该反应表现出广泛的底物兼容性，涵盖具有伯、仲或叔 α- 烷基的无环烷基碘以及环烷基碘均能产生优异的对映选择性，这种催化方法还可应用于特定烷烃的对映选择性 C-H 胺化。此外，利用该策略成功实现了依鲁替尼的合成，并具有优异的对映选择性。

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自由基转化的困境与机遇

在化学的微观世界里，碳中心自由基宛如一群充满活力却又难以驾驭的 “小精灵”，是一类极为重要的反应中间体 ，广泛活跃于合成化学、生物化学甚至天体化学体系之中。然而，这些 “小精灵” 虽充满潜力，却也带来了巨大的挑战。它们的化学性质极为活泼，寿命极短，转瞬即逝，这使得对它们的精准控制成为了化学领域的一大难题。在过去的二十年里，随着光化学、电化学和 3d 过渡金属催化等领域的迅猛发展，自由基转化的研究迎来了新的曙光。过渡金属催化作为一种有力的补充手段，与光化学、电化学方法相互配合，为我们提供了一种精细调节自由基反应活性的有效工具，让我们对自由基的调控有了更多的可能性。

Fig.(A) Achieving stereodifferentiation between two minimally different alkyl groups is a fundamental challenge in asymmetric catalysis. (B) The asymmetric functionalization of unactivated prochiral alkyl radicals with two similar a-alkyl substituents is particularly challenging owing to their high reactivity and the lack of effective interactions with chiral catalysts.

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科研背后的奇思妙想

自2019年起，刘心元团队持续开展攻关工作，自主设计并研发出一类新型空间限域型催化剂。该类催化剂具有一个圆台状半开放式的手性口袋，其靠近催化中心的区域空间较为狭窄，远离催化中心的区域则相对开阔。在反应过程中，底物中位阻较小的烷基优先进入催化口袋内部狭窄区域，而位阻较大的烷基则被排斥至外部较宽敞的空间。与此同时，催化口袋边壁上的大位阻基团还能与底物中的烷基形成多种非共价弱相互作用，这不仅有助于在一定程度上稳定高活性的纯烷基中间体，也进一步提升了对两个结构相近烷基取代基的立体识别能力。该全新的手性控制模式代表了催化剂设计领域的一次重要突破，为解决不对称催化中长期存在的共性难题提供了可行且具有通用性的解决思路。

Fig. (C) Enzymatic systems efficiently differentiate between simple aliphatic groups through the formation of a well-defined chiral cavity (36).(D) We proposed a copper catalyst featuring a truncated cone-shaped chiral pocket, designed to selectively functionalize secondary alkyl radicals with two minimally different a-alkyl substituents. (E) Bulky chiral N,N,P-ligands enable copper-catalyzed asymmetric amination of unactivated prochiral secondary alkyl radicals, derived from iodide precursors, independent of functional group Presence.

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从无到有的探索历程

为了实现未活化前手性仲烷基自由基的不对称胺化，研究团队从外消旋 2 - 碘戊烷 E1 出发，他们首先尝试使用 CuTc（10 mol%）、Mes₂IBF₄ 、Cs₂CO₃和多种单齿至三齿配体（L1–L4），在20℃热条件下进行反应 。然而，产物几乎不发生转化或对映选择性极差（ee < 30%） 。经过深入分析，团队发现问题的关键在于催化剂在非极性溶剂中的溶解性差，以及配体外围立体屏蔽不足 。受 DFT 计算表明自由基取代机制为外消旋路径的影响，研究者们决定对配体进行修饰，巧妙地将配体磷原子上的芳基修饰为 3,5-二叔丁基苯基（L5），产率大幅提升至85%，ee也达到了 47%，同时 Cu 的溶解度也显著提高。他们继续对叔丁基取代基进行逐步替换，ee逐渐提升至～60% 。最终，他们成功筛得 L9（热条件）和 L12（光条件）为最佳配体。

Fig. 2. Rationally designed ligands and reaction development.

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广泛的底物适应性

经过不断探索，刘心元教授团队找到了最佳的反应条件和配体。接下来，对反应的底物范围进行了深入而全面的拓展。在光催化和热催化两套精心优化的条件下，研究团队对外消旋二级烷基碘化物与硫亚胺的反应进行了广泛而细致的研究 。

Fig. 3. Scope of racemic unactivated alkyl iodide

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通往药物合成的桥梁

刘心元教授团队为进一步拓展了该催化方法的应用潜力，他们开展了非活化 C (sp³)–H 键的直接胺化研究。在温和的 Mg 介导条件下，脱保护，获得了自由 α- 手性伯胺 39 。更为关键的是，在这个过程中，ee没有丝毫损失 。这种 α- 手性伯胺的骨架就像一把万能的 “钥匙”，存在于近 20 种已批准或在研药物中 。比如二肽基肽酶 - 4 抑制剂阿洛格列汀、特瑞拉格列汀等，在治疗糖尿病等疾病方面发挥着重要作用 。不仅如此，它还可以经简单官能化转化为 α- 手性肼 40，而 α- 手性肼 40 是 抗白血病药 ibrutinib 的关键中间体 。这一系列的转化过程，充分展示了此方法在药物合成中的巨大实用价值 ，为新药的研发和生产提供了一条全新的、高效的途径。

Fig. 4. Asymmetric radical C–H amination of an alkane substrate and synthetic transformations.

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反应机理的深度揭秘

刘心元教授团队和洪鑫教授团队结合密度泛函理论（DFT）计算，分别在热催化和光催化条件下对自由基物种进行了对照实验 。基于这些实验和计算结果，研究团队提出该催化体系中未活化前手性烷基自由基的对映控制源于最初假设的明确截锥形口袋 。在这个截锥形口袋里，受限的空间就像一个严格的 “筛选器”，产生强烈的体积排阻效应，将较小的烷基基团定位在拥挤的内部区域，而较大的基团则被推向外侧 。这些发现不仅揭示了反应的内在机制，也为未来设计更加高效的催化剂提供了理论指导。

综上，课题组开发了一种基于铜和手性阴离子 N,N,P - 配体催化剂的平台，能够实现未活化前手性仲烷基自由基的高度不对称胺化。实现两个烷基基团之间有效对映区分的关键在于精心设计的手性配体，其创造了一个受限环境。相应的不对称 C-H 胺化的成功为此领域的未来发展奠定了初步基础，并为引入其他自由基前体开辟了道路。该策略将为未来涉及更复杂未活化前手性烷基自由基和多种亲核试剂的不对称反应铺平道路。

南科大刘心元教授新型手性阴离子 N,N,P-配体

论文链接：https://doi.org/10.1126/science.adu3996

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