本文是《Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms》速释制剂混合和润滑工艺研究的R语言解决方案。

原料粒径分布与混合次数对混合均一性的影响

由于acetriptan 的溶解度低，acetriptan 需要粉碎以提高生物利用度。粉碎后的原料流动性差且有粘着性。所以要在压片前进行滚压以获得含量均一性。滚压获得的颗粒的均一性很大程度取决于混合均一性。

中试规模PK研究提示仿制的Acetriptan 片，规格20mg，使用原料药的粒径为d90  30 μm（ d50  24 μm）或更小的粒径可以得到与RLD生物等效。在处方开发阶段，原料的d90 小于14 μm会导致流动性和含量均一性问题。但是那时候混合工艺是固定的。因此有必要优化混合工艺以适应不同的原料粒径分布而不影响含量均一性。用表35所示的双因子三水平DOE来原料d90 及混合次数对混合均一性的影响。混合器的填充水平也有可能影响含量均一性，但是这个参数在DOE后进行评估。本次研究使用表29的处方。

5.0KG的物料用16qt的混合器以20rpm速度进行混合。测量10个位置的均一性。均一性测定的结果见表36。

基于序贯模型的平方和，选择二次多项式模型。基于显著水平模型再进一步简化。

影响混合均一性的显著性因子

用二次模型描述因子A（混合次数）和B（原料粒径分布）对混合均一性的影响。显著的因子为A,B,AB，A2。图24所示的交互作用图显示混合均一性取决于两个因子的设定。当混合次数小时原料粒么分布对混合均一性有大的影响。当混合次数为100时，三种粒径分布都不能达到预定标准5%RSD。

study3 <-data.frame(expand.grid(A = gl(3, 1, labels = c("-", "0","+")),

                  B = gl(3, 1, labels = c("-", "0","+")),                    

            y1 = NA,

            y2= NA))

study3

study3$y2<- c(8.9,4.3,3.2,6.8,3.0,2.5,5.4,2.8,2.3)

A.num <-study3$A

levels(A.num) <- c(100,00,300)

B.num <- study3$B

levels(B.num) <- c(10,20,30)

A.num <- as.numeric(as.character(A.num))

B.num <- as.numeric(as.character(B.num))

mod1<-lm(y2~1+A.num + B.num+ A.num * B.num +I(A.num^2) + I(B.num^2), data=study3)

 anova(mod1)

> anova(mod1)

Analysis of Variance Table

Response: y2

            Df  Sum Sq Mean Sq F value   Pr(>F)  

A.num        1  3.6687  3.6687  6.9358 0.078084 .

B.num        1  5.8017  5.8017 10.9684 0.045329 *

I(A.num^2)    1  29.3336 29.3336 55.4571 0.005012 **

I(B.num^2)    1  0.2939  0.2939  0.5556 0.510119  

A.num:B.num  1  0.2976  0.2976  0.5627 0.507656  

Residuals      3  1.5868  0.5289                   

---

Signif. codes:  0 ‘***’ 0.001 ‘**’ 0.01 ‘*’ 0.05 ‘.’ 0.1 ‘ ’ 1

Library(rsm)

contour(mod1, ~ A.num + B.num)

persp(mod2, ~ A+B, zlab=" y2", contours=list(z="bottom"))

with(study3, (interaction.plot(A,B,y2, type = "b", pch = c(18,24,22), leg.bty = "o", main = "Interaction Plot of A and B", xlab = "A",ylab = "y2")))

mod1 <- lm( y2 ~A*B, data = study2)

library(daewr)

effects <-coef(mod2)

effects <-effects[2:4]

effects <-effects[ !is.na(effects) ]

halfnorm(effects, names(effects), alpha=.25)

影响含量的显著性因子

两个因子都不影响含量。

NIR监测混合终点的开发

开发NIR方法来监测混合均一性并经过验证。收集不同时间点的NIR数据并与传统方法HPLC方法进行比较，结果表明两种方法是有可比性的。而且用NIR方法制得的产品的含量均一性符合标准（(% RSD < 5% ）。

混合容积的影响

用d90 20μm 原料药混合容积对混合均一性的影响。使用16qt V-blender，转速20rpm，混合次数约280-290。混合容积为35%，55%，75%。结果表明混合容积并不显著影响混合均一性。

混合和润滑工艺的总结

混合次数取决于不同的原料药粒径分布，d90 范围为10-30 μm。在混合容积 35-75%, 范围内不影响混合均一性。